29. World Muscle Society (WMS) 2024 Uluslararası Kongresi, 8-12 Ekim 2024 tarihleri arasında Prag’da gerçekleştirildi. Değerli hocalarımızın kongreden önemli başlıkları özetlediği yazıyı sizlerle paylaşıyoruz.
World Muscle Society (WMS) 2024 Uluslararası Kongresinden Notlar
Bu yıl nöromusküler hastalıklar hakkındaki önemli gelişmelerin paylaşıldığı 29. World Muscle Society (WMS) 2024 Uluslararası Kongresi, 8-12 Ekim 2024 tarihleri arasında Prag’da gerçekleştirildi. Elli civarı ülkeden, binin üzerinde bilim insanının katılımıyla gerçekleşen ve Türkiye’den de çok sayıda akademisyenin katıldığı bu kongreden önemli başlıkları aşağıda özetledik.
Bilgi Notu: WMS, 23 yıl önce Profesör Victor Dubowitz tarafından kurulmuştu. Dr. Dubowitz, Londra’daki Great Ormond Street kliniğinde görev yapmıştır ve Duchenne Musküler Distrofi (DMD) tedavisinde steroidi klinik olarak uygulayan ilk doktorlardan biridir.
Duchenne Musküler Distrofi (DMD)
Victor Dubowitz onuruna yapilan oturumda Dr. Jeffrey Chamberlain, DMD için yepyeni bir tedavi alanı olan gen tedavisinin tarihsel gelişim sürecini özetledi. Konuşmasında gen tedavisinin ana bileşenleri olan taşıyıcı vektör ve mikrodistrofin trans-geni ve bunların nasıl geliştirilebileceği ele alınırken, direk olarak kas dokusunu hedefleyecek vektörlerin geliştirilmesi için çalışmaların devam ettiğini ve bu durumun kaslara daha iyi bir dağılım sağlayarak daha düşük dozda virüs verilmesini kolaylaştırabileceğini vurguladı. Günümüzde gen tedavileri ile üretilen mikrodistrofin-mini distrofinlerle karşılaştırıldığında daha büyük ya da tam uzunlukta bir distrofin proteini üretilebilmesi amacıyla devam eden preklinik çalışmaları özetledi. Bu yeni sistemlerde, distrofin proteinin farklı bölümlerinin kodlarını kas hücresini gönderebilmek ve bunların hücre içinde birleştirilerek daha büyük distrofin proteinleri üretebilmesi amacıyla iki ya da da üç tane kasa spesifik virüs kullanılması hedefleyen preklinik çalışmaları sundu. Bu deneyler henüz erken aşamada olup, bu yaklaşımların insanlara güvenli bir şekilde aktarılabilmesi için çalışmalar devam etmekle birlikte, DMD’de gen tedavisi seçenekleri ve gelişimi için umut verici bir bakış açısı sunmaktadır.
Hali hazırda devam eden projelerin alt gruplarında devam eden alt çalışma verilerine de kongrede hem poster hem sözlü bildiri oturumlarında yer verilmişti.
Dr. Krista Vandenborne, SRP-9001 (Elevidys) ile Faz3 EMBARK çalışmasının kas görüntüleme bulgularını sundu. Delandistrogene moxeparvovec mikrodistrofin, rAAVrh74 vektör bazlı, gen transfer tedavisidir. ABD ve diğer bazı ülkelerde onay almıştır. Bu çalışmada 4-8 yaş arası 39 hastadan oluşan bir subgrupta (tedavi grubu:19 plasebo:20), kas MR görüntüleme bulguları toplanarak, tedavi ile kas hücrelerinin yıkımı ile yerini bıraktığı yağ dokusunun oranı değerlendirilmiştir. 52. haftada tedavi grubunda yağ oranı daha düşük bulunmakla birlikte, küçük bir kohort olması nedeniyle istatiksel anlamlılığın bu verilere uygulanabilirliğinin sınırlı olduğu göz önünde bulundurulmalıdır.
Dr. Francesko Muntoni, daha önce 52. haftada primer sonlanım noktalarını karşılamadığı açıklanan, CIFREO, Faz 3 mikrodistrofin gen terapisi (Fordadistrogen movaparvovec) çalışması sonuçlarını sundu. 52. hafta sonunda tedaviyi alan ve almayan grubun arasında NSAA fonksiyonel değerlendirme skorları arasında fark bulunmayan çalışmada, sekonder sonlanım noktaları olarak kullanılan diğer fonksiyonel testlerde de gruplar arasında istatistiksel anlamlılık bulunamadı. 52. hafta sonunda tedavi grubunda CK düzeyi daha düşük bulunurken, 12 hastadan alınan kas biyopsisinde değerlendirilen distrofin-minidistrofin ekspresyonu ve dağılımında anlamlı artış gösterildi. Bulgular bu gen tedavisi ile bir miktar etkinin olduğunu, ancak, klinik anlamlılığa ulaşmadığını düşündürmektedir. Myokardit, kusma, trombositopeni ve trombotik mikroanjiopati yan etkiler arasındaydı ve diğer AAV-9 aracılı gen tedavileri ile benzer yan etkiler olarak değerlendirildi. Potansiyel yararlar ve potansiyel riskler karşılaştırıldığında, plasebo grubundaki hastalar için dozlama yapılmamasına ve bu molekül ile yeni bir klinik çalışmaya devam edilmemesine karar verildi. Sonuçlar olumlu olmasa da, klinik çalışmaların sonuçlarının paylaşılması önemlidir ve bilim insanları ve hasta toplulukları açısından önem taşımaktadır.
Özellikle DMD’de tedaviler ve potansiyel tedavi çalışmaları dalgası ile birlikte, hastalık ve tedavi yanıtlarının titizlikle değerlendirmesinde fonksiyonel değerlendirme testlerinin optimize edilmesinin önemi vurgulanarak, bu testlerin güçlü ve zayıf olduğu alanlar tartışıldı. Bu alanda son yıllarda hastaların üzerinde taşınabilen teknolojilerin popülarite kazandığı ve EMA tarafından onaylanan ilk dijital değerlendirme yönetimi olan Stride Velocity 95th Centile (SV95C)’in DMD pilot çalışmalarında sekonder sonuçlar için kullanıma girdiği ancak bu yöntemin 4 yaş altı için validasyonunun sınırlı olduğu vurgulandı.
Dr. Margaux Poleur ise küçük çocuklarda, hasta üzerinde taşınabilen cihazların kullanımını ve bu cihazların, geleneksel fonksiyonel sonuç ölçümlerinin (örn. NSAA) daha zor olduğu genç hasta popülasyonunda güvenilir veri yakalama yeteneğini nasıl sağladığını sözel bildirisi ile tartıştı ve geleneksel testlerle ölçüm yöntemlerinin yavaş yavaş ‘geleneksel’ kalacağı yeni bir çağın başlangıcına dair ipuçlarını bizlere göstermiş oldu.
DMD optimal tedavi ve yönetiminde erken tanının önemi, steroid tedavisi ve multidisipliner tedavinin önemi vurgulandı.
Non-distrofik miyotonilerde mexiletin ile lamotrijinin kıyaslandığı bir çalışma sonucunda lamotrijinin de meksiletine benzer düzeyde etkin olduğu ve yan etkilerinin daha az olduğu vurgulandı.
Dr. Glenn Walter ise hastalık evrelerindeki değişiklikleri öngörebilecek proteinleri belirleyen protein haritalama projesinin ilk verilerini sundu. Genom haritalamasının tıpta açtığı yeni çağ düşünülünce protein haritalamasının yarattığı heyecanı tahmin edemezsiniz!
“Dünya Çapında Nöromusküler Hastalıklar- NMD Around World”
“Dünya Çapında Nöromusküler Hastalıklar- NMD Around World” başlıklı yarım gün süren oturumlar farklı ülkelerde kas hastalıklarının durumu, tanı ve multidisipliner tedaviye erişimdeki zorluklar ve eşitsizlikler üzerineydi.
Senegal-Batı Afrika, Latin Amerika, Hindistan ve Güney Afrika’dan gelen klinisyenler bölgelerindeki durumu, ihtiyaçları ayrıntılı biçimde izah ederek tanı için gerekli tetkiklerin bazı ülkelerde hiç yapılamaması, tamamen başka ülke laboratuvarlarına bağımlı olma hali ya da bu hastalara yönelik kurulmuş çok az sayıdaki kliniğe araç ile ulaşımın dahi ne denli zor olduğundan bahsettiler. Son zamanlarda geliştirilen genetik modifiye edici tedavilerin maaliyetlerinin bazı ülkelerde erişimi olanaksız hale getirdiğinden söz edildi.
İkinci oturumda ise Vietnam, Ukrayna, Brezilya’dan örnekler verildi. Ukrayna’da savaşa rağmen başlatılan ve zor şartlar altında devam ettirilen SMA yenidoğan taraması takdir topladı. Savaş dahi olsa bu ve benzer programların gerekliliği ve önemi vurgulandı. Yenidoğan tarama programlarının ne denli önemli olduğuna dair oldukça çarpıcı bir örnekti.
Bu oturumda Prof. Dr. Haluk Topaloğlu ülkemizin bu alanda katettiği yolu ve kas hastalıkları açısından Anadolu’nun kendine özgü çeşitliliğini anlattı.
Oturum sonunda dinleyicilerin de katılımı ile tartışmaya geniş bir zaman ayrıldı. Bu konuşmalar ve tartışmalardan dünyanın birçok yerinde tanı, standart bakım ve yeni gelişen tedavilere erişimde önemli sorunlar, eşitsizlikler olduğu, bu sorunların acil çözüme kavuşturulması gerektiği anlaşılmaktadır. Görülüyor ki kas hastalıkları alanında umut veren gelişmeler devam etmekle beraber, ortaya çıkan imkanlara erişimin de global olarak gelişmiş ve gelişmekte olan ülkeler arasında eşit olması için sadece bilim insanlarının değil, sağlık otoritesi, sivil toplum kuruluşları, kamu kurumları, ilaç sektörü vb. birçok paydaşın üzerine düşen çok görev vardır.
Edinilmiş Kas Hastalıkları Oturumu
Özellikle hematolojik malignitelerde CAR (kimerik antijen reseptör) teknolojisinin T-hücre tedavilerinde çığır açtığı ve çok başarılı sonuçlar elde edildiği anlatıldıktan sonra CAR-T-hücre terapilerinin otoimmün kas hastalıklarında da kullanılabileceği ve bu teknolojinin kullanılarak regulatuar T hücreler (Treg) üzerine etki ederek immünotolerans geliştirilebileceği; bu yolla inflamatuar miyopatilerin kontrol altına alınabileceği, bu amaçla yapılmış preklinik çalışma sonuçlarının başarılı olduğu anlatıldı. RNA ve DNA bazlı T-hücre tedavilerinin klinikte multipl miyelom gibi malignitelerde oldukça etkin kullanılmaya başlandığı ve yan etkilerinin de nispeten tolere edilir olduğu, gelecekte T hücre kaynaklı otoimmün inflamatuar miyopatiler için de çalışmaların devam ettiği belirtildi.
Aynı oturumda rozanolixumab ile yapılan faz 3 Mycarin G çalışmasının sonuçları sunuldu ve farklı dozlarda uygulanmış olan bu tedavinin jeneralize miyasteni gravis hastalarında plaseboya göre belirgin iyileşme sağladığı ve başlangıçta yeterli yanıtı almamış gibi görünen hastalarda bile tekrarlayan dozlarda olumlu etki yaratacağı ve yan etki görülmediği bildirildi.
İdiopatik inflamatuar miyopatiler grubunda dermatomiyozit (DM), antisentetaz sendromu, immün aracılı nekrotizan miyopati, inklüzyon cisimciği miyoziti (IBM) gibi edinsel has kastalıkları yer alır. Yine statinlere bağlı gelişen miyopatiler de erişkinde görülebilmektedir. Miyozitlerde erişkinde eşlik edebilecek kanserlerin taranması önemlidir.
Özellikle son yıllarda HLA’lar ve komplemanların bu hastalıklardaki rolleri gösterilmiştir. Son yıllarda bu mekanizmalar üzerine çalışmalar yoğunlaşmış ve IVIG ve başka bazı peptid bazlı moleküllerin bu hastalıklardaki etkinliği araştırılmaktadır. Bu sunumda dermatomiyozit hastalarında HLA alellerinin ilişkisinin araştırıldığı çalışmanın verileri sunuldu. HLA-A∗33:03 allelinin DM hastalarında sağlıklı kontrollere göre daha yüksek oranda saptandığı bulunmuş. Özellikle DM’te Mi-2 otoantikoru daha ön plana çıkmış. Aynı oturumda sunulan bir başka çalışma IBM patofizyolojisini aydınlatma amacı taşımaktaydı. Hastalara ait kas biyopsilerinden RNA dizileme analizleri yapılmış ve biyoinformatik analizler ile hastalıktan sorumlu kemokinler ve HLA tiplendirmeleri belirlenmeye çalışılmış. Hastalıkta mitokondriyal bozukluğun da önemli ölçüde etken olduğunu göstermişler.
Nöromuskuler Hastalıklarda RNA’nın Yeri Oturumu
RNA’nın nöromusküler hastalıklardaki rolü üzerine yapılan oturumda nadir görülen nöromuskuler hastalıkların patofizyolojisinde RNA düzeyinde gerçekleşen patolojik değişiklikler anlatıldı ve moleküler düzeyde değişime uğramış RNA dan üretilen proteinlerdeki değişimlerin gösterilebileceği ve RNA düzeyindeki değişimlerin biyobelirteç olarak hastalıklarda kullanılmaya başlandığı ve tedavi stratejilerinin de bu mantık üzerinden şekillenmeye başlandığı vurgulandı. RNA bazlı terapilerin protein ve nükleik asit düzeyinde değişime sebep olarak tedavi edici olabileceği ve yeni tedavi stratejilerinin bu amaca hizmet edecek şekilde geliştirilmeye çalışıldığı anlatıldı. ASO, siRNA ve mRNA tedavilerinin temel prensipleri anlatıldı ve nöromuskuler hastalıklarda yakın gelecekte önemli yer kaplayacakları vurgulandı.
Erişkinlerde Miyasteni Gravis tanısında gecikmeye neden olan faktörlerin sunulduğu bir poster bildirisinde, semptomların genç yaşta başlaması ve asemptomatik dönemlerin çokluğu en önemli risk faktörleri olarak saptanmış. Yine Miyasteni Gravis ile yapılan başka bir çalışmada hastalarda önemli düzeyde kognitif kaybın da gerçekleştiği gösterilmiş (Kronik hastalık ve tedavi sürecinin sonucu olarak).
CHRNE mutasyonlu konjenital miyasteni hastalarında miRNA çalışması ilgi çekici olup hastaların fenotip farklılıklarını açıklamaya yönelik amacı mevcuttu.
SMA
Bir endüstriyel sempozyumda Dubai’de yapılan gen tedavisi sonuçları paylaşıldı. Bu oturumda Dubai’de tedavi verilen hastaların büyük çoğunluğunu Türk hastaların oluşturması dikkati çekti.
Poster oturumlarında SMA klinik ve tedavilerine yönelik posterler sunuldu. Bu posterlerde epidemiyolojik çalışmalar, yaşam kalite çalışmaları, çeşitli ülkelerde tanıya ulaşmadaki zorluklar, SMA kayıt çalışmaları, tedavi sonrası motor, yutma fonksiyonlarındaki kazanımlar ile ilgili posterler dikkati çekti. Polonya’dan sunulan bir posterde, 3 yıllık yenidoğan tarama sonuçları gözden geçirilmişti. Toplamda 846000’dan fazla yenidoğan taranmış ve 112 hasta saptanmış. Son sene 4 kopyası olan hastalara da tedavi başlanmış, ortalama tedaviye ortalama 22. Günde başlanmış. Bir diğer poster bildirisinde, İsrail’de risdiplamın gerçek yaşam verileri sunuldu. Çalışmaya 5 ay-24 yaş arası 22 hasta dahil edilmiş. Hastaların 9’u tip 1, 7’si tip 2, 6’sı tip 3 imiş. Sonuç olarak risdiplamın iyi tolere edildiği, hastaların stabilize olduğu ya da motor işlevsel testlerde hafif düzelme gösterdiği saptanmış. RESTORE (onasemnogene abeparvovec’in (OA) gerçek zamanlı prospektif çalışması) çalışmasının ara dönem sonuçları da poster bildirilerinde sunuldu. Buna göre güvenilir olduğu yan etkilerin ilk 3 ayda görüldüğü, izlemin 5. yılında geç yan etki görülmediği, olguların motor ve solunum işlevlerinde stabilizasyon veya iyileşme saptandığı bildirildi. RESPOND çalışmasının ara sonuçları bir diğer posterde yayınlandı. Buna göre, önceden OA almış hastaların nusinersen tedavisi ile klinik ve biyobelirteç değerlerinde iyileşme gösterdiği bildirildi.
Sonuç olarak SMA’da yaklaşık 16,000 hasta nusinersen, 14,000 risdiplam ve sayısı giderek artan yüzlerle ifade edebileceğimiz SMN gen tedavisi deneyimi oluşmuştur. Duchenne musküler distrofisinde bazı ekzon atlama tedavileri FDA onayından sonra Avrupa İlaç ajansı (EMA) onayı beklemektedir. Bu hastalığın gen tedavisi konusunda 4 ayrı grup 200 civarında (sayı artıyor) çocukta tedavi programları geliştirmekte. Önümüzdeki yıl artmış deneyim ve bilgilerin ışığında yeni yorumlara ulaşacağız. Ülkemizde de bu tür araştırmalara katkılar giderek artmaktadır.
Doç.Dr. Gülçin Akıncı
Doç.Dr. Özlem Köken
Doç.Dr. Gökçen Öz Tuncer
Doç.Dr. Gülten Öztürk
Prof. Dr. Olcay Ünver
Prof. Dr. Haluk Topaloğlu