Jerry Mendel, Francesco Muntoni ve Eugenio M. Mercurinin katkılarıyla hazırlanan Faz 3 EMBARK çalışması hakkındaki makale, 9 Ekim 2024’te Nature Medicine isimli bilimsel dergide online olarak yayınlandı.

Sarepta Mikrodistrofin Gen Terapisi – Faz 3 EMBARK Çalışması

Sarepta Therapeutics tarafından geliştirilen mikrodistrofin gen terapisi, Elevidys adıyla Amerika’da FDA onayı almıştır. Başlangıçta 4-5 yaş arası çocuklar için şartlı onay verilen tedavi, sonrasında 4 yaş üstü tüm DMD hastaları için genişletilmiştir.

Elevidys’in etkinliğini ve güvenliğini değerlendiren Faz 3 EMBARK çalışması, çift kör ve plasebo kontrollü olarak gerçekleştirilmiş ve 4-7 yaş arası 125 çocuğun katılımıyla yürütülmüştür. Çalışmanın birincil başarı kriteri, 17 farklı hareketi kapsayan ve 0-1-2 olarak puanlanan Kuzey Yıldızı (NSAA) skorlarındaki iyileşme olarak belirlenmiştir. İkincil başarı kriterleri ise yerden kalkma süresi, 6 metre yürüme, 4 basamak çıkma süresi ve giyilebilir teknolojiyle ölçülen en yüksek fiziksel aktiviteler (SV95C) olmuştur.

Sarepta’nın Ekim 2023’te duyurduğu verilere göre tedavi alan ve almayan grup arasında NSAA skoru farkı “istatistiksel olarak anlamlı” kabul edilmediği için birincil başarı kriteri karşılanamamıştır. (İstatistiksel olarak anlamlılık, bir çalışmada gözlemlenen farkın rastgele ortaya çıkmadığını ve tedaviyle ilişkili olduğunu gösterir. EMBARK çalışmasında, NSAA puanlarında tedavi grubunun 2.6 puan artmasına karşılık, plasebo grubunun 1.9 puan artış göstermesi fark yaratmıştır. Ancak, bu fark (%95 güven aralığı: -0.45 ila 1.74) belirli istatistiksel sınırların altında kaldığı için anlamlı kabul edilmemiştir. Bu, tedavinin etkili olmadığını değil, farkın kesin bir şekilde kanıtlanamadığını göstermektedir.)

Bununla birlikte, fiziksel aktivitelerin zamana dayalı ölçüldüğü ikincil kriterlerden ikisinde istatistiksel açıdan anlamlı sonuçlar elde edilmiştir.

Sarepta firması tarafından duyurulan sonuçları okumak için buraya tıklayın.

Makalenin Yayını

Nöromüsküler hastalıklar alanında dünyaca tanınan bilim insanları Dr. Jerry Mendell, Dr. Francesco Muntoni ve Dr. Eugenio M. Mercurinin de dahil olduğu bir ekip, Faz 3 EMBARK sonuçlarına dair detaylı veriler içeren bilimsel bir makale hazırladı. 22 Mart 2024 tarihinde sunulan makale, Eylül 2024’de onaylandı ve 9 Ekim 2024 tarihinde Nature Medicine dergisinde yayımlanmıştır.

Makalenin tam metnini Nature Medicine online kaynaklarından okumak için buraya tıklayın.

Makalenin Türkçe Çevirisi

Makale içeriğini Türkçe olarak sizler için çevirdik. (Tablo ve grafikler için orjinal makale içeriğinden faydalanabilirsiniz.)

Makalenin Yazarları:

Jerry R. Mendell, Francesco Muntoni, Craig M. McDonald, Eugenio M. Mercuri, Emma Ciafaloni, Hirofumi Komaki, Carmen Leon-Astudillo, Andrés Nascimento, Crystal Proud, Ulrike Schara-Schmidt, Aravindhan Veerapandiyan, Craig M. Zaidman, Maitea Guridi, Alexander P. Murphy, Carol Reid, Christoph Wandel, Damon R. Asher, Eddie Darton, Stefanie Mason, Rachael A. Potter, Teji Singh, Wenfei Zhang, Paulo Fontoura, Jacob S. Elkins, Louise R. Rodino-Klapac.

Sayfa 1 (Özet)

Sayfa 2:

Giriş (Introduction):

Duchenne kas distrofisi (DMD), X kromozomuna bağlı olarak kalıtılan ve DMD genindeki patojenik varyantlar nedeniyle fonksiyonel distrofin proteininin yokluğuna yol açan nadir bir nöromüsküler hastalıktır. DMD hastalarında, doğumdan itibaren kaslarda ilerleyici hasar meydana gelir ve motor işlevlerde bozulmalar 3 yaş civarında gözlemlenebilir. Bu durum, ergenlik döneminde yürüme yetisinin kaybına ve ilerleyen yaşlarda kardiyorespiratuar komplikasyonlara yol açabilir. Mevcut tedaviler, yalnızca belirli patojenik varyantlara sahip bazı hastalarda düşük seviyelerde distrofin üretimini sağlayabilir ve DMD’nin genel ilerlemesini yeterince yavaşlatmada yetersiz kalmaktadır. Bu durum, daha geniş bir hasta grubuna hitap edebilecek ve hastalığın ilerlemesini daha etkili bir şekilde stabilize edebilecek yenilikçi tedavilere duyulan ihtiyacı ortaya koymuştur.

Delandistrogene Moxeparvovec ve Tedavi Yaklaşımı: Delandistrogene moxeparvovec, rAAVrh74 vektör temelli bir gen transfer tedavisi olup, ABD’de DMD tanılı hastalarda kullanım için onaylanmıştır. Bu tedavi, DMD’de fonksiyonel distrofin eksikliğini gidermek amacıyla tasarlanmış olup, distrofinin işlevsel bölgelerini içeren mikro-distrofin kodlayan bir gen sunmaktadır.

Erken dönem klinik çalışmalar, delandistrogene moxeparvovec’in yönetilebilir bir güvenlik profiline sahip olduğunu ve tedavi edilen hastalarda mikro-distrofinin güçlü bir şekilde ekspresyonunu gösterdiğini ortaya koymuştur. Bu çalışmalar, tedaviden sonra 4 yıl boyunca işlevsel stabilizasyon sağlandığını göstermiştir. EMBARK çalışması ise, bu önceki bulguları daha geniş bir hasta grubunda doğrulamak amacıyla delandistrogene moxeparvovec’in etkinliğini ve güvenliğini iki aşamalı bir faz 3 klinik denemede değerlendirmiştir.

Sayfa3:

Hasta Dağılımı (Patient Disposition):

Ekim 2021 ile Eylül 2022 tarihleri arasında 173 hasta taramadan geçti ve 131 hasta randomize edildi; bunlardan 125 hasta tedavi aldı (delandistrogene moxeparvovec, n=63; plasebo, n=62). Tarama sırasında, %13.3 oranında hasta, rAAVrh74’e karşı yüksek antikor titresine sahip oldukları için çalışma dışında bırakıldı. Çalışma, başlangıçta atanan gruplar doğrultusunda (modifiye niyet-analiz popülasyonu) analiz edilmiştir. Randomizasyon anında hastaların ortalama yaşı 6.03 yıl (standart sapma: 1.05 yıl) ve ortalama NSAA toplam puanı 22.96 olarak kaydedilmiştir. Çalışma grupları arasında başlangıçtaki klinik özellikler dengeliydi. 52. hafta kesilme tarihi 13 Eylül 2023 olarak belirlenmiştir.

Birincil Sonuç (Primary Outcome):

Birincil sonuç, 52. haftada NSAA toplam puanındaki başlangıç değerine göre değişiklik olarak tanımlanmıştır. NSAA, DMD hastalarında yürüme yetisine sahip olanlarda motor işlevi değerlendiren kategorik bir ölçektir ve 17 maddeden oluşur; her madde, hastanın görevi tamamlama yeteneğine göre 0, 1 veya 2 olarak puanlanır. 52. hafta itibarıyla toplam popülasyonda NSAA toplam puanındaki en küçük kareler ortalama (LSM) değişikliği, delandistrogene moxeparvovec için 2.57 puan (güven aralığı %95: 1.80, 3.34) ve plasebo için 1.92 puan (güven aralığı %95: 1.14, 2.70) olarak hesaplanmıştır. Gruplar arası fark, istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (0.65 puan; standart hata: 0.55; %95 güven aralığı: -0.45, 1.74; p=0.2441). Yaş alt grupları ve başlangıç NSAA toplam puan alt grupları arasında sonuçlar tutarlıdır.

Sayfa 4:

İkincil Sonuçlar (Secondary Outcomes):

Protokole göre tanımlanan ikincil işlevsel son noktalar, 52. hafta itibarıyla yerden kalkma süresi (TTR) ve 10 metre yürüme/koşma süresidir (10MWR). TTR ve 10MWR değerlendirmelerinde, delandistrogene moxeparvovec tedavi grubunun, plasebo grubuna göre daha iyi performans sergilediği gözlemlenmiştir. TTR süresinde, delandistrogene moxeparvovec grubunun ortalama değişikliği -0.27 saniye (güven aralığı %95: -0.56, 0.02) iken, plasebo grubunda 0.37 saniyedir (güven aralığı %95: 0.08, 0.67). Gruplar arası fark -0.64 saniye olarak bulunmuştur (%95 güven aralığı: -1.06, -0.23). Benzer şekilde, 10MWR süresinde ortalama değişiklik delandistrogene moxeparvovec için -0.34 saniye (%95 güven aralığı: -0.55, -0.14), plasebo için 0.08 saniyedir (%95 güven aralığı: -0.13, 0.29).

Diğer İkincil İşlevsel Son Noktalar (Other Secondary Functional Endpoints):

Diğer ikincil işlevsel son noktalar arasında stride hızı 95. persentili (SV95C), 100 metre yürüme/koşma (100MWR) süresi ve dört basamağı çıkma süresi bulunmaktadır. SV95C için, başlangıca göre 52. haftadaki en küçük kareler ortalama (LSM) değişikliği, delandistrogene moxeparvovec grubunda 0.06 metre/saniye (%95 güven aralığı: 0.00, 0.13) iken, plasebo grubunda -0.03 metre/saniye (%95 güven aralığı: -0.09, 0.03) olarak ölçülmüştür. Gruplar arası fark ise 0.10 metre/saniye olarak bulunmuştur (%95 güven aralığı: 0.00, 0.19). 100MWR için, delandistrogene moxeparvovec grubunda ortalama değişiklik -6.57 saniye (%95 güven aralığı: -10.05, -3.09) ve plasebo grubunda -3.28 saniyedir (%95 güven aralığı: -6.86, 0.29), gruplar arası fark -3.29 saniyedir (%95 güven aralığı: -8.28, 1.70).

Dört basamağı çıkma süresi analizinde ise, delandistrogene moxeparvovec grubunda başlangıçtan 52. haftaya LSM değişikliği -0.44 saniye (%95 güven aralığı: -0.69, -0.20), plasebo grubunda -0.08 saniyedir (%95 güven aralığı: -0.33, 0.17), gruplar arası fark -0.36 saniyedir (%95 güven aralığı: -0.71, -0.01).

Sayfa 5:

Hasta Bildirimli Sonuçlar (PROMIS) – Mobilite ve Üst Ekstremite (PROMIS Mobility and Upper Extremity):

Hasta Bildirimli Sonuçlar Ölçüm Bilgi Sistemi (PROMIS) Mobilite ve Üst Ekstremite değerlendirmelerinde, delandistrogene moxeparvovec grubunda mobilite için başlangıca göre 52. haftada LSM değişikliği 0.05 (%95 güven aralığı: -0.05, 0.14) iken, plasebo grubunda -0.01 olarak hesaplanmıştır (%95 güven aralığı: -0.10, 0.09). Gruplar arası fark 0.05 olarak belirlenmiştir (%95 güven aralığı: -0.08, 0.19). Üst ekstremite için LSM değişikliği delandistrogene moxeparvovec grubunda 0.19 (%95 güven aralığı: 0.05, 0.34) ve plasebo grubunda 0.23’tür (%95 güven aralığı: 0.08, 0.37); gruplar arası fark ise -0.04 olarak ölçülmüştür (%95 güven aralığı: -0.24, 0.17)

Güvenlik (Safety):

Toplamda 1,188 advers olay (AO) rapor edilmiştir: delandistrogene moxeparvovec grubunda 674, plasebo grubunda 514 olay yaşanmıştır. AO’lar, her çalışma bölgesindeki baş araştırmacı tarafından raporlanmıştır. Delandistrogene moxeparvovec grubunda, 48 hasta (%76.2) 235 tedaviye bağlı tedavi sonrası AO yaşamıştır ve çoğu infüzyonun ilk 90 gününde gerçekleşmiştir; olayların %83.3’ü hafif veya orta şiddetteydi ve %98.3’ü çözülmüştür. Araştırmacı tarafından çözümsüz olarak değerlendirilen olaylar, irritabilite (n=2), iştahsızlık (n=1) ve tekrarlanan normal laboratuvar değeri içeren bir olaydır (n=1).

Sayfa 6:

Güvenlik (Safety – devam):

Delandistrogene moxeparvovec grubunda, 14 hasta (%22.2) 21 ciddi advers olay (SAE) yaşarken, 7 hasta (%11.1) tedaviye bağlı 10 ciddi advers olay (TR-SAE) yaşamıştır. TR-SAE’lerin arasında akut karaciğer hasarı, miyokardit, bulantı, kusma, ateş ve rabdomiyoliz olayları yer almaktadır. Akut karaciğer hasarı olayları, infüzyondan 30 ila 51 gün sonra ortaya çıkmıştır ve hepsi çözülmüştür. Daha fazla ayrıntı, TR-SAE’ler için Genişletilmiş Veri Tablosu 3’te sunulmaktadır.

Delandistrogene moxeparvovec grubunda, infüzyondan 92 gün sonra miyozit olayına neden olan bir TR-TEAE rapor edilmiştir. Bu olay, exon 46–50 delesyonu olan bir hastada görülmüştür. Hasta asemptomatikti ve kreatin kinaz (CK) değeri 40,360 U/L olarak kaydedilmiştir (1.2 katı başlangıç değeri). Hastaya intravenöz sıvılar verilmiştir. Bu olay, daha önce gözlemlenen bağışıklık aracılı miyozit vakalarından farklı olarak değerlendirilmişt

Keşifsel Sonuçlar (Exploratory Outcomes):

Delandistrogene moxeparvovec ile tedavi edilen grupta CK seviyeleri plaseboya kıyasla azalma göstermiştir. 52. haftada başlangıç değerine göre ortalama CK değişimi gruplar arası fark olarak -4,343.59 U/L olarak ölçülmüştür (%95 güven aralığı: -6,616.04, -2,071.15).

Sayfa 7 ve 8:

Duyarlılık Analizleri (Sensitivity Analyses):

Altı işlevsel son noktayı (NSAA toplam puanı, TTR, 10MWR, SV95C, 100MWR ve dört basamağı çıkma süresi) içeren bir kompozit ölçüm üzerinden yapılan global istatistiksel test, delandistrogene moxeparvovec ve plasebo grupları arasında anlamlı bir fark olduğunu göstermiştir (p=0.0044). Bu analiz, tedavi etkisini değerlendirmede toplam kanıt miktarını incelemiştir.

Sonuç ve Tartışma (Discussion):

EMBARK Part 1 çalışmasının sonuçları, delandistrogene moxeparvovec’in 52. hafta itibarıyla güvenlik profilinin önceki deneyimlerle tutarlı olduğunu göstermiştir ve advers olaylar uygun izlem ve tedavi ile yönetilebilir düzeyde kalmıştır. Bağışıklık sistemi tepkilerinin AAV vektörü kaynaklı olduğu düşünülmekte olup, her vektör serotipinin kendine özgü bir güvenlik profili bulunmaktadır. Delandistrogene moxeparvovec, rAAVrh74 vektörü kullanmaktadır ve bu vektör serotipin non-human primat kökenli olması, mevcut bağışıklık tepkisinin azalmasını sağlayabilir.

Delandistrogene moxeparvovec’in birincil son noktada anlamlı bir fark yaratmamasına rağmen, bazı ikincil ve diğer işlevsel son noktalar, tedavi lehine numerik üstünlük göstermiştir. Elde edilen veriler, hastalığın erken evrelerinde uygulanan tedavinin, doğal hastalık seyri üzerinde olumlu etkiler sağlayabileceğini düşündürmektedir.

DMD’de hastalığın ilerleyişindeki çeşitlilik, klinik çalışmaların tasarımında bir zorluk teşkil etmektedir; özellikle kısa süreli denemelerde bu zorluk daha belirgindir. EMBARK çalışmasında 4-7 yaş arası hastalar, motor işlevlerde hala gelişim gösteren veya zirve noktasında olup yavaş yavaş düşüşe geçen bir dönemde olduklarından, tedavi etkinliğinin kısa vadeli faydalarının gözlemlenmesi zorlaşmaktadır.

NSAA ölçeğinde “1” puan alan bir hasta, görevi hafif zorlukla tamamlayabilen biri olabileceği gibi, görevi tamamlamakta ciddi zorluk yaşayan bir hasta da olabilir. Bu nedenle, tedavinin 52 haftalık süre içinde anlamlı bir fark yaratamaması, bu hasta popülasyonunda NSAA’nın duyarlılığının yeterli olmamasına bağlı olabilir. Öte yandan, TTR’deki 5 saniyeyi aşma eşiği geçişinde, delandistrogene moxeparvovec’in plasebo grubuna kıyasla daha düşük oranda ilerleme gösterdiği, yürüme yetisinin kaybının önlenmesine yönelik bir potansiyel sunduğu gözlemlenmiştir.

Bununla birlikte, delandistrogene moxeparvovec, hastalığın ilerleyen evrelerinde farklı yaş gruplarındaki hastalarda doğal hastalık seyrinden sapmalar yaratma potansiyeline sahiptir.

Sonuç Grafikleri: